1. Начало
  2. Публикации
  3. Биомаркери при белодробен карцином: ALK

Биомаркери при белодробен карцином: ALK

Откриването на онкогенните пренареждания в анапластичната лимфомна киназа (ALK) при недребноклетъчен рак на бял дроб (НДРБД) през 2007 г. и разработването на таргетни терапевтици срещу тях променя драматично хода на лечение на пациентите, носители на тези изменения. ALK пренарежданията са резултат от инверсии или транслокации в хромозома 2, които сливат различни по дължина части на даден ген с екзон 20 на ALK гена и предизвикват повишена експресия на фузионния ген. Най-честият транслокиран партниращ ген при ALK пренарежданията е EML4 (подобен на ехинодермния микротубуло-асоцииран протеин 4), а по-рядко срещани са сливания с  KIF5B, KLC1, TFG, TPR, HIP1, STRN, DCTN1, SQSTM1, NPM1, BCL11A и BIRC6. Описани са 27 варианта на ALK сливането, което причинява анормална експресия и постоянна активация на ALK киназата. Сливането на ALK с EML4, поради инверсия в късото рамо на хромозома 2, създава фузионния протеин EML4-ALK, който активира няколко сигнални пътища, отговорни за клетъчното оцеляване и делене. Тези пренареждания се наблюдават при 3-5% от пациентите с НДРБД и дефинират отделен подтип недребноклетъчни белодробни карциноми, които се повлияват от прилагането на таргетни терапии. По отношение на лечението, при пациенти с EML4-ALK сливания и други ALK изменения се наблюдава благоприятен ефект от терапията с тирозин-киназни инхибитори като crizotinib.

Карциномите с мутация в ALK представляват 2-7% от недребноклетъчните белодробни карциноми, като средната възраст на диагностициране е 50 години. ALK пренарежданията преобладават при непушачи или рядко пушещи пациенти с аденокарцином, аденокарциноми със signet-ring (пръстен с печат) или с ацинарна хистология. Най-често пациентите са азиатци, а 50-60% от засегнатите са мъже.

При пациенти, подложени на терапия с инхибитора crizotinib, ефективен срещу белодробен карцином с ALK, МЕТ и ROS1 пренареждания и изменения, се наблюдава рецидив в рамките на 1-2 години. Най-често централната нервна система е единственото място на рецидив или прогресия на заболяването. Тази локация вероятно се обуславя от ниското проникване на crizotinib в централната нервна система и фармакокинетична резистентност, поради ефективното изхвърляне на лекарството, опосредствано от ABCB1 помпата. Идентифицирани са различни механизми на придобита биологична резистентност към crizotinib. При 70% от случаите на придобита резистентност към този медикамент е описан молекулярният механизъм на резистентност, разделян на ALK-доминантен и ALK-недоминантен. ALK-доминантните механизми включват вторична мутация в ALK, амплификация на ALK или делеция в ALK. Вторичната резистентност е придобит механизъм след излагането на тумора на ALK инхибитор и повечето типове резистентност са причинени от мутации в ALK, водещи до невъзможност да се инхибира тирозин киназата. При една трета от случаите на ALK-доминантна резистентност се наблюдава вторична мутация в ALK, най-често L1196M, която значително намалява афинитета на ALK киназата към инхибитори. ALK-недоминантните механизми включват стимулиране на активността на EGFR (див-тип или носещ активиращи мутации), амплификация или свръхекспресия на KIT и мутации в KRAS.

Терапевтичните стратегии при ALK-позитивни белодробни карциноми наподобяват тези при тумори с мутации в EGFR. Тирозин-киназните инхибитори от второ поколение ceritinib и alectinib са одобрени за употреба при пациенти с развита резистентност или непоносимост към crizotinib. Двата медикамента демонстрират ефективност при пациенти с открити crizotinib-резистентни мутации в тумора в началото на терапията.  Ceritinib и alectinib демонстрират по-висока инхибиторна сила към немутантната фузионна ALK киназа, по-висок афинитет към вторично мутантните ALK кинази и подобрено проникване в централната нервна система. Редица механизми на резистентност към ALK инхибиторите от второ поколение, включително вторични мутации и активацията на алтернативни сигнални пътища, обуславят модели на диференциална чувствителност към съществуващите ALK тирозин-киназни инхибитори. За по-прецизно насочване на лечението е необходим постоянен скрининг на променящия се генотип на заболяването. Lorlatinib е инхибитор от трето поколение, активен срещу мутацията G1202R в ALK, която предизвиква резистентност към ceritinib, alectinib и brigatinib. Ensartinib е нов ALK инхибитор от трето поколение с допълнителна активност срещу ROS1, MET, SLK, AXL, LTK, ABL и EPHA2.

В ерата на ръководена от биомаркери терапия са необходими валидирани диагностични тестове, позволяващи точната идентификация на пациенти с различни молекулярни подтипове на НДРБД, които е най-вероятно да се благоприятстват от молекулярно насочено лечение – таргетна терапия. Идеалният тест трябва да е високо чувствителен и специфичен, както и относително евтин и не твърде сложен за техническо изпълнение, за да позволи широка и надеждна употреба в диагностичните лаборатории. В съвременната клинична практика за изследване на ALK са налични няколко метода, включващи флуоресцентна in situ хибридизация (FISH), имунохистохимия (IHC), обратно-транскриптазна полимеразна верижна реакция (RT-PCR) и секвениране от следващо поколение (NGS). Всеки от тези методи има своите преимущества и недостатъци. Въпреки че технологичният напредък  преодолява много от проблемите, необходими са нови проучвания, за да се постигне съответствие между различните методи при широкообхватното им приложение  при скрининг на ALK-позитивен НДРБД.

 

Related posts

Меню
SGP Biodynamics