Новите стратегии в имунотерапията са насочени към имуномодулиращите механизми, които помагат на туморните клетки да се защитят от имунната система. Този подход атакува сигналните пътища на имунния пропускателен пункт, които включват имунната блокада, посредством инхибиторния рецептор за програмирана клетъчна смърт-1 (PD-1) и неговия лиганд PD-L1. Тези имунни пропускателни пунктове се използват от имунната система за поддържане на автопоносимост и регулация на имунния отговор с цел избягване на автореактивност и защита на собствените тъкани, когато имунната система реагира на патоген. Регулацията на сигналните пътища на имунния пропускателен пункт може да бъде нарушена посредством механизмите на тумора за развитие на резистентност.
Взаимодействията между молекулите от имунния пропускателен пункт са от ключово значение за потискането на активацията на T-клетките. Имунотерапевтичните подходи се фокусират върху редица лиганди и рецептори с инхибиторна или стимулаторна роля в имунологичния синапс. В момента най-уместните мишени за имунотерапия са инхибиторните молекули от имунния пропускателен пункт, генерирани при Т-клетъчна активация. Такива са контактните молекули между Т-клетките и туморните клетки в туморната среда (рецепторът и лигандите за програмирана клетъчна смърт, PD-1 и PD-L1/2), които възпрепятстват имунното отхвърляне и ефекторната фаза.
PD-1 рецепторът се открива върху цитотоксичните T-клетки и регулаторните T-клетки при тяхната активация в отговор на възпаление или инфекция в периферните тъкани. Свързването на PD-L1 лиганда, експресиран върху съседна клетка, с PD-1 рецептора дезактивира T-клетката и потиска имунния отговор. Туморните клетки експресират PD-L1 лиганда, който им позволява да се „скрият“ от имунната система. Анти-PD-1 терапиите възпрепятстват взаимодействието между PD-1 и PD-L1 и позволяват на активираните цитотоксични Т-клетки да атакуват туморните клетки. Имунотерапии, насочени към PD-1 или лиганда му – PD-L1, демонстрират ефикасност при неплоскоклетъчен и плоскоклетъчен недребноклетъчен рак на бял дроб (НДРБД). Терапиите с антитела срещу тези звена на имунопропускателния пункт постигат впечатляващи успехи при много злокачествени заболявания и вече имат главна роля при овладяването на белодробните карциноми в късен стадий и при други видове карциноми.
Няколко моноклонални антитела, насочени към PD-1 рецептора (nivolumab и pembrolizumab) или лиганда му PD-L1 (atezolizumab, durvalumab и avelumab) намират клинично приложение, а много други са в процес на предклинично разработване. Ранни клинични проучвания на тези терапевтици демонстрират бърз и траен отговор при 14-20% от предварително третираните пациенти с НДРБД в късен стадий. Профилът на токсичност на тези медикаменти е благоприятен, като едва 10% от пациентите развиват тежки нежелани реакции.
Имунотерапията променя значително процеса на лечението на НДРБД и постига по-висока преживяемост при някои пациенти. Не всички пациенти се благоприятстват от тези агенти и някои изпитват токсичност, подчертавайки важното значение на биомаркерите за предсказване на ефикасността. Независимо от метода за изследване на експресията на PD-L1, ползите от приложението на инхибиторите на имунния пропускателен пункт се наблюдават предимно при PD-L1-позитивните тумори. Повишена експресия на PD-L1 се свързва с по-висока ефективност на разнообразните имунотерапевтични агенти, подчертавайки високата предиктивна стойност на този биомаркер. Тестването на PD-L1 експресията чрез имунохистохимия е съпътстваща диагностика, която остава текущият стандарт за идентифициране на пациенти с НДРБД, които е вероятно да отговорят на имунотерапия.
По-висока експресия на PD-L1 се наблюдава при мъже, при пушачи и при тумори с плоскоклетъчна хистология. Приблизително 20-30% от НДРБД клоновете експресират PD-L1 върху повече от 50% от туморните клетки и тумор-инфилтриращите имунни клетки, водещи до инхибиране на активирани Т клетки. PD-L1-позитивният НДРБД се характеризира с по-малък лимфоцитен инфилтрат и по-кратка преживяемост без прогресия. Блокадата на PD-1/PD-L1 имунопропускателния пункт революционизира втора линия лечение на пациенти с метастазен НДРБД и разкрива потенциала на персонализираната противотуморна имунотерапия при пациенти с НДРБД. В допълнение, инхибиторите на имунния пропускателен пункт подобряват общата преживяемост в сравнение с химиотерапия при първа линия терапия на пациенти, чиито тумори експресират PD-L1 върху поне 50% от клетките.
