1. Начало
  2. Публикации
  3. Биомаркери при белодробен карцином: ROS1

Биомаркери при белодробен карцином: ROS1

ROS прото-онкоген 1 (ROS1) e тирозин-киназен рецептор от семейството на инсулиновия рецептор. Биологичната роля на ROS1 не е известна и той остава „рецептор – сирак“ без известен лиганд. Поне 12 различни протеина образуват сливания с ROS1, водещи до постоянно активиране и туморна трансформация на клетките. Чести партньори при сливанията са: SLC34A2, FIG, TPM3, EZR, GOPC, MSN, KDELR3, CCDC6, TMEM106B, SDC4, LRIG3, TPD52L1 и CD74. Експресията на ROS1 сливания води до трансформация на клетките in vitro и туморогенеза in vivo. Веднъж активен, ROS1 сигнализира за подпомагане на клетъчния растеж и оцеляване. Пренареждания в ROS1 се детектират при 1-2% от недребноклетъчните белодробни карциноми. Тези изменения са по-чести при пациенти в ранна възраст, без история на тютюнопушене и при такива с аденокарцином.

ROS1 пренарежданията се откриват чрез имунохистохимичен анализ (IHC), флуоресцентна in-situ хибридизация (FISH), полимеразна верижна реакция в реално време (qPCR) и секвениране от следващо поколение (NGS). Флуоресцентната in-situ хибридизация чрез двуцветна break-apart проба е стандартен диагностичен метод за установяване на ROS1 пренареждания. Секвенирането от следващо поколение идентифицира фузионни гени на ДНК ниво. ROS1 фузионният ген е свързан с повишена експресия на протеиновия продукт, който осъществява онкогенна активност. Този протеин може да се открива чрез имунохистохимия.

При ROS1 и ALK се наблюдава 49% сходство в киназния домейн, посочвайки вероятна кръстосана активност на молекули, първоначално смятани за ALK инхибитори спрямо ROS1. Поради високото сходство с ALK киназата,  ROS1 е чувствителен към редица ALK инхибитори. In vitro crizotinib се свързва по-силно и е смятан за пет пъти по-мощен, насочен към ROS1, отколкото към ALK фузионни клетъчни линии.

Добре дефинираната онкогенна роля на ROS1 в белодробната карциногенеза, както и значимите клинични ефекти на ALK/MET/ROS1 инхибитора crizotinib превръщат детекцията на ROS1 пренареждане в основна задача в полето на молекулярната медицина. Идентификацията на ROS1 пренареждане е от ключов интерес при пациенти с НДРБД, поради терапевтичните последствия, които генерира. Инхибиторът на ALK и МЕТ – crizotinib, демонстрира активност срещу клетъчни линии и недребноклетъчни белодробни карциноми с ROS1 пренареждания.

Придобита резистентност към crizotinib се развива чрез вторични мутации в киназния домейн (CD74-ROS1 G2032R) или чрез активацията на алтернативни сигнални пътища, като EGFR, c-KIT и KRAS сигналния път. Аналогично на вторичните мутации в ALK киназата, вторични мутации в ROS1, свързани с развитието на резистентност към терапия, са G2032R, D2033N, S1986Y/F и L2026M. За да се избегне развитието на резистентност посредством EGFR сигналния път е предложено едновременното инхибиране на ROS1 и EGFR. Няколко други ROS1 инхибитори с активност срещу вторични мутации са в процес на изследване, включително ceritinib, cabozantinib, entrectinib и lorlatinib.

Тирозин-киназният инхибитор от второ поколение ceritinib е ефективен единствено срещу L2026M, M2001T и G2101A мутациите. Мутациите G2032R и D2033N предизвикват съществени структурни промени в мястото за свързване на медикамента, които могат да бъдат успешно атакувани само от инхибиторите от трето поколение. Инхибиторът на ALK/ROS1 от трето поколение – lorlatinib, демонстрира активност срещу вторично мутантните резистентни варианти на ROS1 L2026M, D2033N и S1986Y/F in vitro. Поради високата активност към немутантния тип ROS1, lorlatinib би могъл да осъществи по-пълно инхибиране и да преодолее механизмите за резистентност чрез активация на алтернативни сигнални пътища с по-висока ефективност от инхибитора от първо поколение. Тирозин-киназният инхибитор от трето поколение entrectinib е активен срещу пренареждания в ALK и ROS1. Друг инхибитор от трето поколение – cabozantinib, се характеризира с активност спрямо мутацията D2033N в ROS1, като демонстрира широк спектър на активност срещу VEGFR2, MET, RET, KIT, AXL и FLT3. Медикаментът е активен спрямо G2032R-мутантния ROS1, но се характеризира с тесен терапевтичен прозорец, ограничен от съотношението между концентрацията, която е ефективна, и тази, която е свързана с неприемлива токсичност.

Информацията по-горе показва, че въпреки ниската честота на пренарежданията в ROS1 при пациенти с недребноклетъчен белодробен карцином, той е ключов биомаркер и подходяща мишена за прилагане и разработка на ефективни иновативни терапии.

Източници:

PubMed

TCR

Related posts

Меню
SGP Biodynamics